Roberto Rocha Giraldez 

A fosfolipase A₂ associada à lipoproteína (Lp-PLA₂) é um mediador inflamatório relacionado ao desenvolvimento e à instabilização das placas ateroscleróticas. A Lp-PLA₂ é sintetizada por leucócitos circulantes e transportada até a íntima vascular ligada a uma partícula de LDL-c ou produzida diretamente por células inflamatórias, como os macrófagos, na placa aterosclerótica. No interior do ateroma, a Lp-PLA₂ produz inflamação sustentada e expansão do núcleo necrótico. A sua detecção no core lipídico de uma placa é um marcador de vulnerabilidade e risco de instabilização. Uma metanálise envolvendo 79.036 participantes de 32 estudos prospectivos mostrou que a concentração sérica de Lp-PLA₂ correlaciona-se de forma independente com o risco coronário. O darapladibe é um inibidor oral da Lp-PLA₂ que reduz seus níveis em, aproximadamente, 60%. Estudos experimentais demonstram redução da Lp-PLA₂ em placas ateroscleróticas de porcos. Estudos em humanos indicam redução da atividade da Lp-PLA₂ em placas de carótidas e interrupção da progressão de ateromas coronários com darapladibe.

O estudo STABILITY randomizou pacientes com doença arterial coronária crônica (infarto há mais de 1 mês, revascularização coronária prévia ou doença multivascular) para tratamento com darapladibe 160mg em dose única diária ou placebo. O estudo procurou selecionar pacientes com critérios de alto risco vascular como idade ≥ 60 anos, presença de diabetes ou HDL-c reduzido, tabagismo, disfunção renal significativa ou doença polivascular. O desfecho primário foi composto por morte cardiovascular, infarto do miocárdio (IM) ou AVC. Diversas metas secundárias, principalmente envolvendo eventos coronários, foram igualmente avaliadas.

O ensaio clínico STABILITY incluiu 15.828 pacientes com seguimento médio de 3,7 anos. A conclusão do estudo foi condicionada à ocorrência de 1.588 eventos. Os pacientes incluídos no estudo tinham, em média, 65 anos (14% ≥ 75 anos) e eram, predominantemente, homens brancos. A população demonstrava características de alto risco com 75% dos pacientes submetidos a revascularização miocárdica prévia (50% de intervenção percutânea e 33% de cirurgia cardíaca) e 34% e 30% deles com diabetes e doença renal, respectivamente. Todos receberam tratamento clínico ideal, como se pode verificar pelo uso generalizado de AAS (92%) e estatinas (97%), alcançando-se um LDL-c mediano de 80mg/dL. A aderência ao tratamento acima de 90% foi considerada excelente em ambos os grupos.

O estudo STABILITY não mostrou diferença entre os grupos em relação à meta primária morte cardiovascular, IM ou AVC (819 e 769 eventos nos grupos placebo e darapladibe , respectivamente; HR 0,94; IC95% 0,85 - 1,03). Também não foram detectadas diferenças significativas em subgrupos pré-especificados, exceto por tabagistas que parecem ter se beneficiado do uso da medicação (Pint = 0,044). Ao contrário, quando foram analisados os desfechos coronários, uma diferença limítrofe foi observada em favor do darapladibe. A ocorrência de morte coronária, IM ou revascularização de urgência foi menos freqüente com darapladibe ( HR 0,90; IC95% 0,82 - 1,00; P = 0,045), assim como a incidência de morte coronária, IM, revascularização coronária de qualquer tipo ou hospitalização por angina instável (HR 0,91; IC95% 0,84 - 0.98; P = 0,019). Analisados individualmente, os desfechos coronários têm comportamento consistente em favor do uso do darapladibe. O darapladibe aumentou numericamente a ocorrência de efeitos colaterais como diarréia, porém, sem atingir significância estatística. Nenhum evento adverso sério foi identificado com a medicação.

Em conclusão, o darapladibe não reduziu de forma significativa a ocorrência de morte cardiovascular, IM ou AVC em portadores de doença arterial coronária crônica em um seguimento de 3,7 anos. A medicação, no entanto, reduziu significativamente metas secundárias coronárias pré-especificadas, sugerindo que possa haver um efeito benéfico mais localizado. É fundamental que subanálises do estudo SIMIPLICITY seja realizadas, principalmente, relacionando os níveis de Lp-PLA₂ ao efeito da medicação. Além disso, novos estudos devem ser desenvolvidos para avaliar uma nova classe de medicamento cujo mecanismo de ação parece ser bastante promissor.