ACC 2017

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SPIRE: O uso do inibidor da PCSK9 Bococizumabe na prevenção de desfechos cardiovasculares em pacientes de alto risco.

Dr. Bruno Paolino.

O Dr. Paul Ridker, da Universidade de Harvard nos EUA, apresentou hoje no ACC17, em Washington, os resultados do estudo SPIRE. Neste ensaio clínico randomizado, o inibidor da PCSK9 bococizumabe reduziu sifgnificativamente a taxa de desfechos cardiovasculares maiores (morte cardiovascular, infarto, AVC e angina instável com indicação de revascularização miocárdica) quando administrado nos pacientes com LDL acima de 100mg/dL. Nos pacientes com LDL entre 70 e 100mg/dL, no entanto, esta redução não foi demonstrada e, em 10 a 15% dos pacientes, houve a produção de anticorpos contra a própria droga.

A redução agressiva do LDL-Colesterol (LDL-c) comprovou benefício na redução do risco de eventos cardiovasculares clinicamente relevantes em pacientes de alto risco cardiovascular. Neste sentido, o bococizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado inibidor da PCSK9 que diminui a taxa de LDL-c em 55%, mas a eficácia e a segurança da droga ainda não tinham sido testadas em grandes ensaios clínicos randomizados com desfechos clinicamente relevantes.

O estudo SPIRE foi um ensaio clínico randomizado, duplo-cedo, multicêntrico que incluiu, em 35 países, pacientes de alto risco para doença cardiovascular, pois tinham história prévia de evento cardiovascular (prevenção secundária) ou diabetes, doença arterial periférica ou doença renal crônica com algum fator de risco adicional. Os pacientes com LDL entre 70 e 100mg/dL (SPIRE 1) e ≥100mg/dL (SPIRE 2) foram randomizados, após um período de run-in, para receberem bococizumabe 150 mg SC a cada 2 semanas + estatinas ou placebo SC + estatinas. O desfecho primário do estudo foi o composto de morte cardiovascular, IAM, AVC e hospitalização por angina instável necessitando revascularização de urgência.

Um total de 16 817 pacientes foram incluídos no SPIRE 1 e 10 621 pacientes no SPIRE 2. No SPIRE 2, com pacientes com LDL basal acima de 100mg/dL, a taxa do desfecho primário foi significativamente menor no grupo bococizumabe na comparação com o grupo placebo (HR 0,79; IC 95% 0,65-0,97; p=0,021). Esta diferença, no entanto, não se manteve no SPIRE 1, com pacientes com LDL basal entre 70 e 100mg/dL (HR 0,99; IC 95% 0,80-1,09; p=0,94). Ao longo do tempo, foi observada uma atenuação da redução do LDL nos pacientes em uso de bococizumabe em 10 a 15% dos pacientes devido ao desenvolvimento de anticorpos anti-droga. Quando a avaliação foi feita por redução do LDL, os pacientes com bococizumabe que tiveram reduções acima da mediana tiveram uma redução significativa do desfecho primário na comparação com o placebo (HR 0,75; IC 05% 0,61-0,92; p=0,006), o que não ocorreu nos pacientes com bococizumabe que apresentaram redução do LDL abaixo da mediana (HR 0,94; IC 95% 0,77-1,14, p=0,51). O aumento da antigenicidade ao bococizumabe também levou a um risco maior de reações à injeção (HR 8,33; p<0,001). Devido as consequências da antigenicidade à droga, o comitê de segurança decidiu interromper o estudo precocemente.

O bococizumabe demonstrou benefício em redução de eventos cardiovasculares em pacientes com o LDL acima de 100mg/dL e que não desenvolveram anticorpos contra a droga. O potencial de antigenicidade do bococizumabe ocorreu pois este não é um anticorpo 100% humanizado. Apesar do risco de antigenicidade ser baixo, já que o anticorpo é 97% humanizado, este teve impacto fundamental para os resultados e a consequente interrupção do desenvolvimento da droga.

Apesar dos resultados decepcionantes para o desenvolvimento de mais um inibidor da PCSK9, os estudos SPIRE 1 e 2 comprovaram que quanto maior a redução do LDL-c, maior a diminuição do risco de eventos cardiovasculares clinicamente relevantes. Desta forma, todos os esforços devem ser feitos para as terapias farmacológicas ou não-farmacológicas que levem à redução desta fração do colesterol, principalmente nos pacientes com alto risco de doença cardiovascular.

O SPIRE foi simultaneamente publicado na New England Journal of Medicine.