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IMPROVE-IT – Redução adicional do LDL-c reduz eventos cardiovasculares em portadores de síndrome coronária aguda

Na manhã desta segunda-feira foi apresentado o estudo IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial), um dos mais aguardados do congresso do American Heart Association 2014. Iniciado no ano de 2006, o estudo IMPROVE-IT foi desenvolvido em 1.158 centros de 39 países para avaliar o efeito da redução adicional do colesterol LDL (LDL-c) com ezetimiba em adição à sinvastatina sobre desfechos clínicos.
Há muitos anos sabe-se que a redução do LDL-c é um elemento essencial na prevenção cardiovascular. Essa evidência é, principalmente, originária de estudos que testaram estatinas na redução do colesterol. Além da redução da mortalidade, esses estudos demonstraram que o uso de doses elevadas de estatina é capaz de reduzir também eventos cardiovasculares não-fatais. Análises que investigaram outros agentes redutores do LDL-c, entretanto, não demonstraram redução de eventos. Assim, o uso de fibratos, niacina e inibidores da CETP foi ineficaz em diminuir a incidência de desfechos clínicos. Por esse motivo, as diretrizes mais recentes do ACC/AHA passaram a recomendar o uso preferencial das estatinas sobre outros agentes redutores de colesterol. Outro aspecto extremamente importante no cenário da redução do colesterol, refere-se ao alvo terapêutico, ou seja, o nível de LDL-c que deve ser atingido. As diretrizes mais recentes passaram a recomendar reduções percentuais do LDL-c a partir de concentrações basais, mas pouco se sabe se níveis mais baixos ainda de LDL-c podem conferir ganhos clínicos adicionais.
A ezetimiba é um agente que atua na borda epitelial em escova do trato gastrointestinal inibindo a proteína de Niemann-Pick (NPC1L1). A sua associação às estatinas promove uma redução adicional de 20% do LDL-c. Estudos recentes em portadores de polimorfismo genético no gene da NPC1L1 demonstram redução dos níveis séricos de LDL-c e do risco CV.
O estudo IMPROVE-IT foi desenvolvido com três objetivos principais:
• Avaliar se a redução do LDL-c pela ezetimiba, ou seja, por um agente diferente da estatina poderia reduzir a incidência de eventos CV;
• Avaliar se a redução ainda mais significativa do LDL-c (65mg/dL vs 50mg/dL) poderia ser ainda melhor;
• Avaliar a segurança da ezetimiba.
O estudo IMPROVE-IT randomizou 18.144 portadores de síndrome coronária aguda estabilizada com LDL-c basal entre 50 e 125mg/dL (50 a 100mg/dL, se em tratamento prévio com estatina) para tratamento com sinvastatina 40mg ou combinação ezetimiba/sinvastatina 10/40mg. O desfecho primário foi morte CV, infarto do miocárdio (IM), re-hospitalização por angina instável, revascularização miocárdica (≥30 dias depois da inclusão) ou AVC. Aproximadamente, 27% dos pacientes no grupo sinvastatina e 6% no grupo ezetimiba precisaram de um incremento da dose de sinvastatina para 80mg ao longo do estudo.
A idade média dos pacientes incluídos no estudo IMPROVE-IT foi de 65 anos. Cerca de 25% deles eram do sexo feminino e 30% diabéticos. Os pacientes admitidos por IM com supradesnível ST, IM sem supradesnível de ST e angina instável foram 29%, 47% e 24% , respectivamente. O LDL-C médio basal foi de 95mg/dL e 35% estavam em tratamento hipolipemiante prévio. Ao final do seguimento, o LDL-c médio foi de 69,5mg/dL e 53,7mg/dL nos grupos sinvastatina e sinvastatina/ezetimiba, respectivamente. A incidência de eventos da meta primária ao final de 7 anos foi de 34,7% no grupo sinvastatina e 32,7% no grupo sinvastatina/ezetimiba (HR 0,936; IC95% 0,887-0,988; P=0,016).

Os principais componentes da meta primária responsáveis por essa redução foram o IM (14,8% vs. 13,1%; P0,002) e o AVC isquêmico (4,1% vs. 3,4%; P=0,008). Outras metas secundárias, como morte por doença coronária, IM ou revascularização de urgência foram significativamente menores no grupo sinvastatina/ezetimiba (18,9% vs. 17,5%; P=0,016). Os resultados foram homogêneos em todos os subgrupos analisados, exceto entre os diabéticos que parecem ter demonstrado benefício maior que os não diabéticos (Pint = 0,023). O estudo não detectou nenhum efeito adverso relacionado ao uso da ezetimiba.
Em conclusão, o estudo IMPROVE-IT demonstrou que o uso da ezetimiba, um agente redutor de colesterol distinto da estatina, pode diminuir a incidência de eventos clínicos cardiovasculares e que reduções adicionais do LDL-c podem ser benéficas nesse sentido, reafirmando a hipótese do LDL-c. Esses resultados reforçam a importância da redução do colesterol para níveis ainda mais baixos que os recomendados atualmente em portadores de síndrome coronária aguda e, provavelmente, levarão a mudanças das diretrizes em dislipidemia.