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PARADIGM-HF: nova medicação (LCZ696) é superior ao enalapril na redução de mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca.

Autores: Dr. Antonio Bacelar e Prof. Dr. Roberto Rocha C. V. Giraldez

A insuficiência cardíaca (IC) é a principal causa de hospitalização por doenças cardiovasculares no Brasil e nos países desenvolvidos e está associada a elevada  morbi-mortalidade. Atualmente, cerca de 26 milhões de pessoas no mundo vivem com IC. Há mais de 20 anos, a terapia padrão para a IC inclui a utilização de inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) e bloqueadores do receptor de angiotensina (BRA) que demonstraram reduzir as internações hospitalares e mortalidade pela doença.

O Dr. Milton Packer, da Universidade do Texas, Southwestern Medical Center, em Dalas, apresentou o estudo randomizado PARADIGM-HF (Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure), que comparou a eficácia e segurança de uma nova classe de medicação (LCZ696) com o enalapril em pacientes com IC e fração de ejeção reduzida. O LCZ696 é um medicamento composto por dois agentes farmacológicos complementares. Um deles, a valsartana, é um bloqueador direto do receptor da angiotensina (BRA) e o outro, é um inibidor da neprilisina, enzima responsável pela degradação de peptídeos endógenos vasodilatadores, como a bradicinina, os peptídeos natriuréticos e o peptídeo gene-relacionado à calcitonina, entre outros.

Neste ensaio clínico randomizado, duplo-cego e placebo-controlado, foram incluídos  8.442 pacientes com insuficiência cardíaca classe funcional II, III ou IV e fração de ejeção ≤ 40% para receber LCZ696 (200mg 2x/dia) ou enalapril (10mg 2x/dia), além da terapia padrão recomendada para a IC. O desfecho primário foi composto de morte por causas cardiovasculares ou hospitalização por insuficiência cardíaca. O estudo também apresentava poder estatístico para detectar uma diferença nas taxas de morte por causas cardiovasculares.

O ensaio foi interrompido precocemente, de acordo com regras pré-especificadas, após um seguimento médio de 27 meses, pela redução significativa de mortalidade alcançada com a nova medicação. A média etária da população do estudo foi de 63,8 ± 11,5 anos. A fração de ejeção média foi de 29,6 ± 6,1% e, aproximadamente, 70% dos pacientes encontravam-se em classe funcional II. O desfecho primário ocorreu em 914 pacientes (21,8%) no grupo LCZ696 e 1.117 (26,5%) do grupo enalapril (HR 0,80; IC 95% 0,73-0,87; P=0,0000002). Um total de 711 pacientes (17,0%) no grupo experimental e 835  (19,8%) no grupo controle evoluíram a óbito (HR 0,84; IC 95% 0,76-,93; P<0,001). Desses pacientes, 558 (13,3%) e 693 (16,5%), respectivamente, morreram por causas cardiovasculares (HR 0,80; IC 95%, 0,71 a 0,89; P <0,001). Em comparação com o enalapril, o LCZ696 também reduziu o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca em 21% (p<0,001) e os sintomas e limitações físicas decorrentes da IC (p=0,001) avaliado pelo Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire.

Os pacientes do grupo LCZ696 apresentaram maiores taxas de hipotensão, porém, sem necessidade de interrupção do medicamento. Os índices de insuficiência renal, hipercalemia e tosse foram menores no grupo LCZ696. O angioedema, complicação comum e grave observada com a combinação de IECA com o inibidor da neprilisina (omapatrilato), não foi observada com esse novo fármaco. A nova droga foi mais bem tolerada que o enalapril com menores taxas de descontinuação por um evento adverso (10.7% vs 12.3%, P=0.03).

Assim, o LCZ696 foi superior ao enalapril com redução da mortalidade e internações por insuficiência cardíaca e menores índices de efeitos colaterais.

A insuficiência cardíaca é importante causa de morbimortalidade no Brasil e no mundo. O prognóstico dos portadores de IC é pior que o dos pacientes com câncer de cólon, mama e próstata. Além disso, a insuficiência cardíaca impõe sobrecarga aos pacientes, seus cuidadores e sobre os sistemas de saúde. A  prevalência da IC e os custos sociais e econômicos associados ao seu tratamento, estão previstos para aumentar dramaticamente ao longo da próxima década. Nesse sentido, é de fundamental o desenvolvimento de novas medicações mais eficientes e seguras.

O LCZ696 possui um mecanismo de ação peculiar de bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona e inibição da enzima neprilisina. A inibição da neprelisina promove uma redução da ativação simpática neuro-humoral, redução da hipertrofia e fibrose miocárdica com menor retenção de sódio e diminuição da resistência vascular periférica.

O estudo PARADIGM-HF foi o maior ensaio clínico randomizado já realizado no campo da IC. Os seus resultados foram tão impressionantes que o estudo teve de ser interrompido precocemente pelo comitê de segurança, devido a uma redução de 20% da mortalidade por causas cardiovasculares e das internações por IC com o LCZ696. Esses resultados altamente favoráveis levaram o FDA (Food and Drug Administration) a avaliar a aprovação do LCZ696 pela via rápida (Fast Track), utilizada em casos de novos medicamentos de resultados amplamente favoráveis para o tratamento de doenças de alta prevalência. É possível que o medicamento já esteja disponível para uso nos EUA e na Europa no próximo ano.

O presente estudo demonstrou uma superioridade do LCZ696 em relação ao enalapril, similar àquela observada com o enalapril em relação ao placebo. Essa nova droga deverá ser o novo tratamento padrão da IC com fração de ejeção reduzida em adição aos beta-bloqueadores e inibidores da aldosterona. A redução significativa da mortalidade e das internações por IC com melhora do estado funcional dos pacientes que receberam LCZ 696 em relação ao tratamento padrão ouro com enalapril em associação com as demais medicações da ICC torna muito difícil uma justificativa para o emprego isolado dos IECAs ou BRAs.

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