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SIGNIFY: Ivabradina nos pacientes com doença arterial coronária crônica sem insuficiência cardíaca

Autores: Dr. Humberto Graner Moreira e Dr. Roberto Rocha Giraldez

A adição de ivabradina (Procoralan, Servier) ao tratamento padrão em portadores de doença arterial coronária (DAC) crônica sem insuficiência cardíaca (IC) não reduziu a incidência de  desfechos clínicos.

A freqüência cardíaca (FC) elevada é um marcador de risco cardiovascular. Estudos anteriores sugerem que a ivabradina, um agente inibidor do nó sinusal, reduz os desfechos em portadores de DAC ou IC com disfunção sistólica e FC persistentemente elevada.

O SIGNIFY foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, em que a ivabradina foi adicionada à terapia padrão recomendada pelas diretrizes, em 19.102 pacientes com DAC estável sem IC sintomática e FC de repouso ≥ 70 bpm. Desses, 12.049 eram pacientes  sintomáticos, com angina limitante para atividades habituais [≥ classe II pela Canadian Cardiovascular Society). Os pacientes foram selecionados para receberem placebo ou ivabradina, com dose ajustada para se atingir FC entre 55 e 60 bpm, (dose máxima de 10 mg duas vezes ao dia). O desfecho primário foi composto de morte por causas cardiovasculares ou infarto do miocárdio não-fatal.

Aos 3 meses, a FC média obtida foi de 60,7 ± 9,0 bpm no grupo ivabradina, e 70,6 ± 10,1 bpm no grupo placebo. Depois de um período de acompanhamento médio de 28 meses, não houve diferença significativa na incidência do desfecho primário composto entre os grupos (6,8% e 6,4%; HR 1,08; IC95% 0,96-1,20, p=0,20 nos grupos ivabradina e controle, respectivamente). Os desfechos secundários isolados de morte cardiovascular e infarto do miocárdio não-fatal também foram similares entre os grupos. O uso de ivabradina, no entanto, foi associado a um aumento na incidência do desfecho primário morte cardiovascular ou infarto do miocárdio não-fatal entre os pacientes com angina limitante para as atividades diárias, mas não entre aqueles assintomáticos ou com angina não-limitante (p=0,02 para interação).

Em relação aos desfechos de segurança, a medicação associou-se de forma significativa a um aumento da incidência de eventos adversos sérios, incluindo eventos que levaram à retirada da droga. É importante notar que o grupo intervenção também apresentou maior taxa de bradicardia sintomática (7,9% vs 1,2%, p<0,001) e fibrilação atrial (5,3% vs 3,8%, p<0,001).

Os autores do estudo concluíram que a ivabradina, quando adicionada ao tratamento padrão de pacientes com DAC estável sem IC clínica, não oferece benefícios a longo prazo.

O estudo SIGNFY mostra resultados neutros da ivabradina em portadores de DAC sem IC, sugerindo que a FC é meramente um marcador de risco cardiovascular, como descrito no editorial do New England Jounal of Medicine que acompanha a publicação: ...como o efeito cardiovascular primário da ivabradina é reduzir a FC, estes resultados sugerem que uma FC elevada é apenas um marcador de risco, mas, não um determinante capaz de modificar resultados clínicos em pacientes com doença arterial coronária estável sem insuficiência cardíaca... Surpreendente e relevante, no entanto, foi a observação de que portadores de angina limitante (CCS ≥ II) tratados com ivabradina apresentam risco mais elevado que o grupo controle. A despeito de haver limitações inerentes a uma análise de subgrupos, a detecção de um efeito adverso em uma população de mais de 12 mil pacientes confere certa robustez aos resultados. Esse fato assume relevância uma vez que a ivabradina está aprovada na Europa para uso nessa população. A partir desses resultados, a recomendação é elevar-se ao máximo a dose dos betabloqueadores para o controle da FC antes da introdução de ivabradina. Em portadores de miocardiopatia isquêmica com disfunção ventricular, no entanto, devem prevalecer os resultados do estudo SHIFT que demonstram redução de eventos cardiovasculares, inclusive mortalidade, em portadores de disfunção ventricular que mantem taquicardia a despeito do uso de betabloqueadores. 

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